На 3 јануари 1889 година Ниче доживеал ментален колапс. Двајца полицајци му пришле откако тој предизвикал нарушување на јавниот ред на улиците во Торино.
Што всушност се случило, останува непознато, но честопати е повторувана приказната која започнала да се раскажува по неговата смрт: Ниче бил сведок на камшикување на коњ на другиот крај од плоштадот „Карло Алберто“, истрчал до коњот, ги кренал рацете и го прегрнал за да го заштити и потоа колабирал на земја.
Во наредните неколку дена, Ниче испратил кратки ракописи, познати како „Wahnbriefe“ (Писма на лудилото), до голем број пријатели, меѓу кои и Козима Вагнер и Јакоб Буркхард. Повеќето од нив биле потпишани со „Дионис“, иако некои имале и потпис „дер Гекреузигте“ што значи „распнатиот“.
Менталната болест на Ниче првично била дијагностицирана како терцијарен сифилис, во согласност со преовладувачката медицинска парадигма од тоа време. Сепак, некои коментатори сметаат дека неговиот колапс не е поврзан со неговата филозофија. Но Жорж Батајл дава неколку темни навестувања, а постморталната психоанализа на Рене Жирар поставува обожавачко ривалство со Ричард Вагнер.
Дијагнозата на сифилисот оттогаш била оспорена и заменета со дијагнозата манично-депресивна болест со периодична психоза проследена со васкуларна деменција, која била предложена од Сибулска. Сакс објаснува дека растот на десниот едностран ретро-орбитален менингиом е објаснување за деменцијата на Ниче. Ортот и Тримбл ја претставиле фронтотемпоралната деменција додека другите истражувачи предложиле наследно нарушување на мозокот наречено „CADASIL“. Било предложено и труење со жива, третман за сифилис во времето на смртта на Ниче.
Во 1898 и 1899 година Ниче имал најмалку два удари. Тие делумно го парализирале, со што тој не можел да зборува, ниту да оди. Тој веројатно страдал и од клиничка хемипареза/хемиплегија на левата страна на неговото тело во 1899 година.
Откако добил пневмонија во средината на август 1900 година, тој имал уште еден удар во текот на ноќта на 24-25 август и починал околу пладне на 25 август.
Неговата сестра, Елизабет
Ниче, го погребала во црквата Рекен Беи Лицен. Неговиот пријател и секретар Гаст одржал говор, велејќи: „Свето да биде името твое за сите идни поколенија“.