Познатиот писател последен пат бил виден во јавноста на 3 октомври 1849 година во доста лоша состојба. Неговиот доктор изјавил дека пред неговата смрт Едгар го барал Рејнолд, меѓутоа до ден денес никој не е сигурен кој бил тој човек.
Смртта на По била како излезена од неговите страници - неодгатлива мистерија, па затоа до ден денес се'уште кружат теории за тоа како тој починал.
Претепан
Јуџин Дидиер во 1872 година во неговата книга „Гробот на По“ зборува за можноста По да налетал на некои пријатели во Вест Поинт, со кои заминал на пијачка. Со оглед на тоа што По не се справувал добро со алкохолот, не му било потребно многу за да се испијани, па ги оставил своите пријатели, лутал низ улиците па е можно да налетал на насилници кои го ограбиле и претепале, оставајќи го на улица.
Жртва на политиката
Други веруваат дека По бил жртва на необични методи кои во Америка во 19 век се користеле за принудно гласање. Бандите кои работеле за одредени партии ги пресретнувале луѓето на улица, го носеле во соба, го пијанеле и го терале да гласа, некогаш дури и повеќе пари. Доколку жртвата одбиела да гласа, бандата го претепувала и убивала. Со текот на времето, оваа теорија станала општоприфатена, особено откако во 70-тите години на 19-от век биографот на По, Џон Хенри Инграм, добил неколку писма кои зборуваат за оваа теорија.
Алкохол
Многу податоци зборуваат за тоа дека По не поднесувал алкохол. Тој се пијанел од една чаша вино. Оние кои се наоѓале во негово друштво рекле дека писателот размислувал за труење со алкохол.
Труење со јаглероден моноксид
Голем број луѓе започнале да ја шират оваа теорија после смртта на По. Тие мислеле дека ова е вистина бидејќи ламбите во тоа време се полнеле со јаглерод. Истражувачот Алберт Донау ја тестирал косата на По, но резултатите биле негативни, па затоа оваа теорија често пати се негира.
Труење со жива
Додека тестот на Донау не открил присуство на тешки метали, тестовите покажале зголемено ниво на жива во организмот на По месеци пред неговата смрт. Но, нивото на жива веројатно било последица од лековите кои По ги користел откако бил во Филаделфија во време на епидемија од колера. Труењето со жива може да објасни некои од халуцинациите и делириумот пред смртта, но нивото на жива пронајдено во телото на По било триесет пати под нивото потребно за овој вид на труење.
Беснило
Оваа теорија ја претставил докторот Михаел Бенитез за време на конференцијата на патолози во 1996 година заедно со листа на симптоми кои ги споредувал со симптомите на пациентите кои боледувале од беснило. Бенитез не знаел за кого станува збор, само ги прегледал извештаите од неговиот доктор. Според извештајот на докторот на По, писателот бил примен во болница поради „летаргија и конфузија“, а неговата состојба за брзо време се влошила.
Но, доктор Бенитез вели дека ова не може сигурно да се утврди без анализа на ДНК. Многумина се согласуваат со оваа теорија наведувајќи дека ова е прв пат некој да го анализира случајот не знаејќи за кого станува збор.
Тумор на мозокот
При ексхумацијата на гробот на По, во черепот на По било откриено нешто необично. Многумина тврдат дека станува збор за тумор, додека други претпоставуваат дека станува збор за нешто друго. Имено, доктор од Њујорк изјавил дека По има лезија на мозокот која предизвикува несакани реакции на алкохол.
Грип
Тука е и теоријата дека По едноставно починал од птичји грип кој ги зафатил неговите бели дробови. Студениот дожд и грипот довеле до воспаление на белите дробови со што дошла смрт, додека високата температура предизвикала халуцинации и конфузија.
Убиство
Уште една од многубројните теории велат дека По бил убиен од братот на неговата богата свршеница Елмира Шелтон. Оваа теорија често е поткрепена со написи во весниците, писма и спомени кои зборуваат дека последното патување на кое бил По пред неговата смрт, било всушност посета на браќата на неговата свршеница.